从虚拟屏幕到细胞目标参与:用于免疫检查点LAG-3的新小分子干
Natalie Fuchs1, Laura Calvo-Barreiro1, Valerij Talagayev2
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, New York 10065, United States.
ACS medicinal chemistry letters
|November 20, 2024
概括
研究人员通过虚拟查确定了潜在的小分子对淋巴细胞激活基因3 (LAG-3) 的配体. 化合物3显示为LAG-3抑制的领先证据,需要进一步调查.
科学领域:
- 药物发现和开发 药物发现和开发
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- 淋巴细胞激活基因3 (LAG-3) 是一种免疫检查点受体.
- 针对LAG-3提供了一个调节免疫反应的治疗策略.
- 为了补充基于抗体的疗法,需要LAG-3的新型小分子配体.
研究的目的:
- 发现新的小分子支架,针对免疫检查点LAG-3.
- 为了确定LAG-3上的潜在结合点,用于小分子相互作用.
- 通过生物物理和细胞分析验证已识别的化合物.
主要方法:
- 使用3D药模拟的虚拟查.
- 分子动力学 (MD) 模拟以确定LAG-3结合口袋.
- 微尺度热泳 (MST) 和表面等离子体共振 (SPR) 用于结合亲和度的评估.
- 细胞热转移试验 (CETSA) 用于评估目标参与.
主要成果:
- 在LAG-3上确定了两个不同的小分子结合点:抗体接口和脂友峡谷.
- 通过虚拟选生成了25个化合物的库.
- 两种化合物,3和25被证明与LAG-3结合,具有较低的微分子解离常数 (KD).
- 化合物3显示了在细胞水平上参与LAG-3的潜力.
结论:
- 化合物3成为一个有前途的分子,针对LAG-3抗体接口.
- 需要进一步优化才能将化合物3开发成临床候选物.
- 这项研究为开发LAG-3的小分子抑制剂提供了基础.
