HUSH表观遗传抑制器复合体使PML核体关联的HSV-1静止基因组沉默
Simon Roubille1, Tristan Escure1, Franceline Juillard1,2
1Université Claude Bernard Lyon 1, Centre national de la recherche scientifique (CNRS) UMR 5261, Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) U1315, Laboratoire d'Excellence (LabEx) DEV2CAN, Institut NeuroMyoGène-Pathophysiology and Genetics of Neuron and Muscle (INMG-PGNM), team "Chromatin dynamics, Nuclear Domains, Virus", Lyon 69008, France.
这种HUSH-SETDB1-MORC2复合体通过用H3K9me3.3标记病毒DNA来抑制单纯疹病毒1 (HSV-1). 病毒蛋白ICP0降解MORC2,重新激活沉默的HSV-1,这表明新的治疗点.
科学领域:
- 表观遗传学和病毒学
- 宿主-病原体相互作用
- 染色体生物学 染色体生物学
背景情况:
- 简单疹病毒1 (HSV-1) 在神经元中建立潜伏状态,病毒基因组通常被隔离在前列细胞白血病核体 (PML NBs) 中.
- 已知这些潜伏病毒基因组具有抑制性基因素标记的染色体,例如H3.3K9me3,但介导这种抑制的因素尚未完全理解.
研究的目的:
- 确定负责PML NBs内的潜伏HSV-1基因组上的H3K9me3沉积的分子机制.
- 研究这种机制在维持HSV-1转录抑制中的作用及其作为治疗点的潜力.
主要方法:
- 利用细胞模型进行病毒DNA含有PML-NB (vDCP NB) 的形成.
- 采用染色体免疫沉测序 (ChIP-seq) 来分析H3K9me3在病毒和细胞基因组上的分布.
- 在初级人类纤维细胞和诱导多能干细胞衍生感官神经元 (hiPSDN) 中,关键蛋白质成分 (HUSH,SETDB1,MORC2) 耗尽.
主要成果:
- 确定了HUSH复合物 (包括SETDB1和MORC2效应物) 对于在潜伏的HSV-1基因组上获得H3K9me3至关重要.
- 证明H3K9me3标记了整个病毒基因组,有助于转录沉默.
- 表明,HUSH,SETDB1或MORC2的耗尽会重新激活沉默的HSV-1.
- 发现HSV-1蛋白质ICP0促进MORC2降解,导致病毒重新激活.
结论:
- HUSH-SETDB1-MORC2复合体在通过H3K9me3修饰的潜伏HSV-1的表观遗传抑制中发挥着关键作用.
- HSV-1已经发展出一种机制 (ICP0介导的MORC2降解) 来抵消这种宿主抗病毒防御.
- 这些发现凸显了HUSH复合体作为新型抗疹病毒疗法的潜在目标.
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