在miR-146a-/-小鼠模型中,帕克里蒂尼布可以防止炎症驱动的骨髓纤维化样表型
Ernesto José Cuenca-Zamora1, Constantino Martínez2, María Luz Morales3
1Hematology Department, Hospital Universitario Morales-Meseguer, Centro Regional de Hemodonación, IMIB-Pascual Parrilla, Murcia, Spain; CIBERER-ISCIII CB15/00055 (U765), Spain; Universidad de Murcia, Murcia, Spain; Universidad Católica San Antonio (UCAM), Murcia, Spain.
Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie
|November 27, 2024
概括
双重JAK/NF-κB抑制剂帕克里蒂尼布在缺乏miR-146a.a的小鼠中预防了髓纤维化进展. 这种双重抑制减轻了炎症并改善了血液细胞计数,这表明有可能修改骨髓增殖性瘤.
科学领域:
- 血液学 血液学 血液学
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 慢性炎症和NF-κB通路激活驱动髓增殖性瘤 (MPN),特别是骨髓纤维化 (MF).
- miR-146a是TLR/NF-κB的负调节剂,在MF发育中起着至关重要的作用,其表达率较低与更高的进展风险有关.
研究的目的:
- 为了研究双重JAK/NF-κB抑制剂帕克里替尼能否预防miR-146a淘汰赛 (KO) 小鼠中与年龄相关的骨髓纤维细胞表型.
- 在临床前MF模型中评估pacritinib对炎症,纤维化和血液形成的影响.
主要方法:
- 治疗年轻的miR-146aKO小鼠用pacritinib治疗3个月或6个月.
- 评估脊髓巨变,纤维化,骨质硬化,骨髓扩散,骨结构,外骨髓造血,细胞因子水平和血液细胞计数.
- 在JAK2驱动纤维化模型中对帕克里蒂尼布对COL1A1产生影响的体外评估.
主要成果:
- 在KO小鼠中,帕克里提尼布预防了壮,网纤维化,骨质硬化,骨髓扩散和骨结构丧失.
- 双重JAK2/IRAK1抑制减弱了促炎环境,减少了CXCL1和TNF-α.
- 接受治疗的小鼠的血小板和红细胞数量有所改善,但没有诱导细胞衰竭.
结论:
- 在临床前的模型中,用pacritinib对JAK2/IRAK1的双抑制有效地阻止了髓纤维细胞的进展.
- 帕克里提尼布通过向关键的炎症和纤维化通路来改变MPN的自然过程,显示出作为治疗策略的潜力.
