基于HSPC的抗HIV-1基因疗法使用安全杀死开关来防御和攻击HIV-1感染
Qi Guo1,2,3, Keval Parikh1,2, Jian Zhang1,2
1UCLA AIDS Institute, UCLA, Los Angeles, CA, USA, 90024.
bioRxiv : the preprint server for biology
|November 28, 2024
概括
造血干细胞基因疗法在HIV-1缓解方面表现有前途. 一个新的载体共同表达了三种抗HIV基因和一个安全开关,显著降低了小鼠的病毒载量.
科学领域:
- * 血液学 血液学
- * 免疫学 免疫学
- * 基因治疗 基因治疗
背景情况:
- * 造血干细胞/原始细胞 (HSPC) 为终身HIV-1缓解提供了潜在的治疗方法.
- *目前的基因疗法往往侧重于单基因干预.
研究的目的:
- * 开发和评估使用HSPCs对HIV-1的多方基因疗法.
- * 设计一种lentiviral载体,用于多个抗HIV-1基因的联合表达和安全机制.
主要方法:
- * 开发了一种共表达CCR5sh1005,C46融合抑制剂和基于CD4的CAR的lentiviral载体.
- * 包括一个截断的人类表皮生长因子受体 (huEGFRt) 作为安全杀死开关.
- * 转化了人类的CD34+HSPCs,并将其植入人性化骨髓/肝/胆髓 (huBLT) 小鼠中.
主要成果:
- * 载体转换的HSPCs在huBLT小鼠中有效地重建了多系系的造血细胞.
- * 观察到HIV-1病毒载荷显著减少1log倍 (p <0.001).
- * Cetuximab (CTX) 的使用显著耗尽了huEGFRt+细胞 (>4倍减少,p <0.01),证明了杀死开关的有效性.
结论:
- *多方基因疗法策略有效抑制HIV-1.
- *CTX介导的负选择提供了一种安全机制,如果发生不良影响,可以减少修饰后的细胞.


