发明和表征一种基于细菌的多重免疫受体激动剂,用于抗瘤免疫疗法,系统施用,减弱和杀死细菌

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 微生物学 微生物学

背景情况:

• 像托尔类受体 (TLRs),NOD类受体 (NLRs) 和干扰基因刺激器 (STING) 等免疫受体的激活对免疫非常重要.
• 格拉姆阴性细菌 (G-NB) 对这些受体具有激动剂,这表明癌症免疫治疗的潜力,但它们的内毒素 (LPS) 引起毒性.
• 科利毒素通过细菌产品显示瘤回归,但静脉注射导致严重的毒性.

研究的目的:

• 为癌症免疫疗法开发具有降低内毒素 (LPS) 活性的改性格兰氏阴性细菌.
• 评估这些改性细菌作为单一药物或组合治疗的安全性和有效性.
• 为了研究驱动抗瘤反应的潜在免疫机制.

主要方法:

• 杀死,稳定,完好无损的格拉姆阴性细菌的产生,LPS活性显著降低.
• 免疫激素活性 (TLR,NOD,STING) 和体外细胞因子/化学因子诱导的表征.
• 在生体中毒性和抗瘤功效的评估,包括组合疗法在内的同源和异源移植小鼠模型.

主要成果:

• 一种经过修改的细菌产品Decoy10显示LPS活性降低,保留了免疫agonist特性,并在小鼠和子中降低了毒性.
• 在小鼠中,Decoy10和Decoy20诱导了显著的抗瘤活性和各种癌症 (结肠直肠癌,高血压癌,胰腺癌,NHL) 的持久回归.
• 组合疗法 (NSAID,抗PD-1,环胺,修复剂) 增强了抗瘤作用,诱导了免疫记忆,并将瘤转化为"热"的炎症状态.

结论:

• 修改后的格拉姆阴性细菌具有降低的内毒素活性,代表了癌症免疫治疗的有希望的平台.
• 这些细菌产品有效地激活先天性和适应性免疫力,导致显著的瘤根除.
• 涉及这些修饰细菌的组合策略显示出持久瘤回归和长期免疫记忆的潜力.