在酵母中基于目标的实验平台用于选Plasmodium vivax脱氧基素合成酶抑制剂
Suélen Fernandes Silva1,2,3, Angélica Hollunder Klippel3,4, Sunniva Sigurdardóttir1
1Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, Göteborg, Sweden.
PLoS neglected tropical diseases
|December 2, 2024
概括
研究人员开发了一个酵母平台,以寻找新的疟疾药物,以向Plasmodium vivax脱氧基酶合成酶 (PvDHS) 的酶. 这种方法成功地确定了抑制PvDHS的化合物,并显示出具有低毒性的抗疟疾活性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 脱氧基氨酸合成酶 (DHS) 对于真核细胞转化因子5A (eIF5A) 修饰至关重要,这是细胞活力的重要过程.
- 向寄生虫DHS提供了潜在的治疗策略,因为与人类orthologs的差异传染病.
- 之前没有报告过对寄生虫骨科的选择性DHS抑制剂.
研究的目的:
- 建立一个酵母代理遗传平台,用于识别Plasmodium vivax DHS (PvDHS) 抑制剂.
- 发现小分子选择性地准PvDHS而不是人类DHS (HsDHS).
主要方法:
- 经过基因改造的Saccharomyces cerevisiae菌株,表达HSDHS或PvDHS的基因被制造出来.
- 使用虚拟查和图书馆查 (ChEMBL-NTD,病原体盒).
- 进行了生长测定,西部斑块和抗等离子体活性测试.
主要成果:
- 一种表达PvDHS的酵母菌株对DHS抑制剂的敏感性增加.
- 两个来自虚拟查的化合物和一个来自图书馆查的化合物优先抑制了PvDHS.
- 鉴定到的化合物降低了eIF5A的低化,并显示出具有低细胞毒性的抗血活性 (EC50在高nM到低μM范围内).
结论:
- 开发的基于酵母的平台是有效的识别和验证选择性小分子DHS抑制剂.
- 这个平台有望发现针对PvDHS的新型抗疟疾疗法.
