低免疫性HLA-E单链抑制全反应性免疫反应

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 细胞疗法细胞疗法
• 分子工程分子工程分子工程

背景情况:

• 全基化化学抗原受体 (CAR) T细胞面临受体的免疫排斥,限制了它们的有效性.
• 受体免疫反应,特别是来自CD8+ T细胞和NK细胞的免疫反应,可以减少CAR T细胞的持久性.
• 需要策略来克服免疫障碍,以实现通用捐赠CAR T细胞疗法.

研究的目的:

• 为了设计抗免疫性CAR T细胞,抵抗受体免疫排斥.
• 增强全原CAR T细胞的体内持久性和治疗疗效.
• 开发一种新的基于HLA-E的单链受体,以恢复NK细胞的耐受性.

主要方法:

• 通过破坏β-2微型血球蛋白,产生HLA类I缺乏T细胞.
• 工程T细胞表达一种二硫化陷HLA-E4 (dtHLA-E4) 分子,用于NK细胞的耐受性.
• 纳入dTHLA-E4分子的α-3域的突变,以减少CD8+T细胞的识别.

主要成果:

• 优化的dTHLA-E4分子显示表面表达增加和增强NK细胞抑制.
• dtHLA-E4取消了CD8依赖的T细胞识别,同时保留了NK细胞的抑制功能.
• 来自HLA-A和HLA-C全型的可以最大限度地抑制NK细胞,并最大限度地减少NKG2C+NK细胞的激活.

结论:

• 一种低免疫性dTHLA-E4分子的系统构造成功降低了T细胞免疫性.
• 这种工程化CAR T细胞策略克服了NK细胞的"失踪自我"识别.
• 开发的低免疫性CAR T细胞显示出在全基环境中改善持久性的前景.