激酶基准:全面的基准测试工具和指导,以实现激酶药物发现的选择性
Tian-Hua Wei1,2, Shuang-Shuang Zhou1, Xiao-Long Jing1
1National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, 138 Xianlin Road, Nanjing, Jiangsu 210023, China.
Journal of chemical information and modeling
|December 2, 2024
概括
新的基准套件Kinase-Bench通过改进选择性酶抑制剂开发来帮助药物发现. 它成功地确定了强大的JAK1抑制剂,对TYK2.2具有高选择性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算机化药物发现技术
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 开发选择性激酶抑制剂是具有挑战性的,因为保留了ATP结合部位.
- 为酶抑制剂发现优化对接协议仍然是一个重大障碍.
研究的目的:
- 介绍Kinase-Bench,这是一个用于高级虚拟查的基准套件,以提高激酶抑制剂的选择性和有效性.
- 通过基准测试和案例研究为发现选择性激酶抑制剂提供指导.
主要方法:
- 利用了来自ChEMBL的6875个选择性配体和422,799个75个激酶的诱的综合数据集.
- 雇员滑动高通量虚拟屏幕和标准精度,具有定制过器,针对特定的激酶相互作用.
- 应用评分功能和蛋白质 - 配体相互作用过器用于虚拟选.
主要成果:
- 成功鉴定出新的潜在JAK1抑制剂,具有针对TYK2.2的选择性.
- 化合物2 (JAK1 IC50: 980.5 nM,TYK2 IC50: 4.5 μM) 和Capivasertib (JAK1 IC50: 275.9 nM,TYK2 IC50: 10.9 μM) 显示了相当大的JAK1选择性. 这两种化合物具有很强的选择性.
- 证明了量身定制的虚拟查协议在识别选择性激酶抑制剂中的实用性.
结论:
- 激酶基板是选择性激酶药物发现的宝贵工具.
- 量身定制的虚拟查协议显著有助于识别选择性激酶抑制剂.
- 这些发现对合理的药物设计和未来的治疗策略有影响.
