肌氨酸轻链激酶介导的上皮质屏障功能障碍作为阿法替尼布诱导腹的潜在致病机制:在人类结肠膜模型上的研究
Nichakorn Worakajit1, Saravut Satitsri2, Taya Kitiyakara3
1Program in Translational Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Ratchathewi, Bangkok, 10400, Thailand; Chakri Naruebodindra Medical Institute, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bang Phli, Samut Prakarn, 10540, Thailand.
European journal of pharmacology
|December 5, 2024
概括
一种抗癌药物阿法替尼 (Afatinib) 通过激活NF-κB-iNOS-MLCK通路来破坏肠道屏障,导致腹. 抑制这些途径可能会减轻癌症患者的这种不良影响.
科学领域:
- 胃肠病学 胃肠病学
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 腹是阿法提尼布的常见,严重的副作用,阿法提尼布是一种用于癌症治疗的氨酸激酶抑制剂 (TKI).
- 亚法替尼布诱导的肠壁功能障碍背后的机制尚未完全理解,这有助于患者的发病率.
研究的目的:
- 调查阿法替尼如何影响肠上皮质屏障的完整性.
- 为了阐明参与阿法替尼布诱导的肠道毒性分子途径.
主要方法:
- 使用了人类结肠衍生有机体 (colonoid) 模型.
- 通过跨体电阻 (TEER) 和右流量评估屏障完整性.
- 分析了紧结蛋白 (ZO-1,claudin-4),NF-κB信号传递,iNOS和MLCK的蛋白质和mRNA表达.
主要成果:
- 阿法替尼降低了屏障完整性 (降低了TEER,增加了流量),没有细胞毒性.
- 阿法替尼降低了ZO-1和克劳丁-4的表达,并导致ZO-1脱局.
- 阿法替尼激活了NF-κB信号传递,对炎症介质 (TNF-α,IL-8,iNOS) 和MLCK进行上调,导致MLC的酸化.
结论:
- 阿法替尼通过NF-κB-iNOS-MLCK信号传递诱导肠上皮屏障功能障碍.
- 抑制iNOS和MLCK的药物部分逆转了阿法替尼对屏障完整性和紧结蛋白的影响.
- 研究结果表明,这些药物可能是治疗阿法替尼布诱导的腹的潜在目标,并提高TKI的疗效.
