具有不同后受体信号激活模式的低分子神经营养素-3模拟剂减轻了大鼠中不同的吗啡戒断
Larisa G Kolik1, Mark A Konstantinipolsky2, Sergey V Nikolaev2
1Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, Moscow, 125315, Russia. kolik_lg@academpharm.ru.
新的双模拟剂GTS-301和GTS-302有效地减少了老鼠的吗啡戒断症状. 这些化合物向氨酸激酶受体通路,GTS-302显示出更大程度的戒断症状和全力学减轻.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 铁氨酸激酶受体信号通路与片相关的神经适应有关.
- 神经营养素-3 (NT-3) 与热氨酸受体激酶 (TRKs) 相互作用,特别是位于 (LC) 的TRKC受体.
- 开发NT-3的低分子模拟剂对于有效的中枢神经系统 (CNS) 传递至关重要.
研究的目的:
- 为了比较评估NT-3二模拟剂 (GTS-301和GTS-302) 对大鼠吗啡戒断症状的影响.
- 为了研究这些模仿分子对后受体信号通路的激活.
主要方法:
- 低分子NT-3模仿剂的合成:GTS-301和GTS-302.
- 使用二类药物 (0.1,1.0,10.0 mg/kg,I.P.) 给异种的白老鼠带来了吗啡依赖.
- 评估吗啡戒断症状和机械体.
- 在HT-22海马细胞培养物中分析后受体信号通路激活 (MAPK/ERK,PI3K/AKT/mTOR,PLCγ1).
主要成果:
- 两种GTS-301和GTS-302都显示了依赖于剂量减少吗啡戒断症状,其中1.0mg/kg是最有效的剂量.
- GTS-301降低了总提取指数的31.3%,而GTS-302则降低了41.4%.
- 与GTS-301不同的是,GTS-302显著削弱了与吗啡戒断相关的机械体和减少触觉敏感度.
- 在细胞培养中,GTS-302激活了MAPK/ERK,PI3K/AKT/mTOR和PLCγ1通路,而GTS-301只激活了MAPK/ERK和PLCγ1通路.
结论:
- NT-3二仿真体GTS-301和GTS-302显示出减轻吗啡戒断综合征的潜力.
- GTS-301和GTS-302对戒断症状的独特影响可能与它们对后受体信号通路的不同激活模式有关.
- GTS-302表现出更全面的效果,既解决了一般戒断症状,也解决了全身症,可能是由于更广泛的途径激活.
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