发现了针对来自海洋天然产品的乙型肝炎病毒核心蛋白的新型小分子,使用基于HiBiT的高通量查
Chao Huang1,2, Yang Jin2,3, Panpan Fu3
1Key Laboratory of Medical Molecular Virology (MOE/NHC), Research Unit of Cure of Chronic Hepatitis B Virus Infection (CAMS), Shanghai Frontiers Science Center of Pathogenic Microbes and Infection, School of Basic Medical Sciences, Shanghai Medical College Fudan University, Shanghai 200032, China.
从海洋化合物中发现了新的乙型肝炎病毒 (HBV) 核心蛋白组合调节器 (CpAM). 化合物11a具有强大的抗HBV活性,并与现有疗法产生协同作用,提供了一个有前途的新治疗策略.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 目前针对乙型肝炎病毒 (HBV) 的治疗方法存在局限性.
- 肝炎病毒核心蛋白组合调节器 (CpAMs) 是一个有前途的治疗策略.
- 开发新的,安全和有效的CPAM对于对抗HBV至关重要.
研究的目的:
- 使用高通量系统选新型CPAM.
- 识别和优化具有抗HBV活性的海洋衍生化合物.
- 评估化合物的疗效和安全性在体外和体内.
主要方法:
- 建立了一个基于HiBiT的高通量查系统,针对HBV核心蛋白 (HBcAg).
- 选了公司内部的海洋化学品库,以识别新的CPAMs.
- 进行生物活性驱动合成和结构-活性关系 (SAR) 分析.
- 在多个细胞模型和水力动力注射小鼠模型中评估化合物疗效.
- 评估了与特诺福维尔二氧化 fumarate (TDF) 和IFNa2.2的协同效应.
主要成果:
- 成功选了一种新型的化合物8a,一种纳米丁J衍生物.
- 确定了最强大的化合物11a,其IC50为0.24μmol/L.
- 化合物11a在体外和体内显著抑制了HBV复制.
- 证明了11a与TDF和IFNa2的协同抗HBV活性2.
- 在没有明显肝毒性的小鼠模型中显示出显著的抗HBV活性.
结论:
- 纳米丁J衍生物11a是一种强大的HBV核心蛋白组装调节器.
- 化合物11a具有显著的抗HBV活性和有利的安全性.
- 11a具有开发新型,安全和有效的抗HBV疗法的潜力.
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