针对7号类似收费受体作为系统性红血性狼治疗的治疗开发策略

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 像TLR7这样的内分体托尔类受体 (TLR) 对先天免疫至关重要,可感知病原体相关的分子模式.
• TLR7涉及炎症和自身免疫性疾病,如系统性红斑狼 (SLE),需要有针对性的治疗策略.
• 有限的TLR7小分子抑制剂可用,其机制已被阐明.

研究的目的:

• 确定和描述人类TLR7.7的新型小分子抑制剂.
• 在SLE的临床前模型中阐明抑制剂的作用机制和治疗潜力.
• 为未来的药物设计提供关于TLR7抑制的结构性见解.

主要方法:

• 针对人类TLR7.7的小分子抑制剂的查和表征.
• 使用SLE患者的细胞系和外周血液单核细胞 (PBMC) 进行体外测定,以评估TLR7抑制和促炎信号.
• 使用SLE模型小鼠进行体内研究,以评估治疗疗效,生存率和症状改善.
• 低温电子显微镜 (cryo-EM) 用于确定小分子对TLR7抑制的结构基础.

主要成果:

• 鉴定TH-407b,一种具有低细胞毒性的人类TLR7的强效和特异性小分子抑制剂.
• 在实验室和SLE患者衍生的PBMC中,TH-407b有效地抑制了TLR7介导的炎症前导信号.
• 在体内观察到TH-407b的显著治疗疗效,改善SLE模型小鼠的生存率和改善症状.
• 冷电磁分析显示,TH-407b通过稳定其静止/非激活状态来抑制TLR7.

结论:

• TH-407b代表了TLR7驱动的炎症和自身免疫疾病的有前途的治疗候选者,如SLE.
• 稳定TLR7的非活性状态的新抑制机制为向TLR提供了一种新的策略.
• 高分辨率的冷EM结构的TLR7/TH-407b复合物促进基于结构的药物设计,并提供了TLR家族调节的见解.