发现了一种新型突变选择性表皮生长因子受体抑制剂,使用在中启用药物发现平台

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 第一代,第二代和第三代EGFRTKI对具有经典突变的NSCLC有效.
• 通过T790M和C797S突变获得的耐药性限制了TKI的有效性.
• 需要新的治疗策略来克服EGFR突变NSCLC的耐药性.

研究的目的:

• 为了确定新的,野生型节约EGFR TKI,针对具有T790M和C797S耐药性的经典突变.
• 阐明生物激活机制并减轻CYP3A4/5.5的时间依赖抑制 (TDI).
• 在临床前模型中评估已确定化合物的疗效.

主要方法:

• 基于物理的计算方法用于标识.
• 合成和分析伊米达佐 (imidazo) [3.2-b]皮拉醇.
• 生物化学和细胞分析以评估EGFR抑制.
• 在临床前模型中进行的药理动力学和疗效研究.

主要成果:

• 在结构上独特的imidazo[3.2-b]pyrazoles被确定为强大的EGFR抑制剂.
• 化合物31显示对EGFR L858R/T790M/C797S.具有很高的亲和力 (K_i = 2.1 nM).
• 在临床前模型中,化合物31 (IC50 = 56.9 nM) 和其化模拟物38显示出显著的瘤生长抑制.

结论:

• 伊米达佐[3.2-b]皮拉尔是一种有前途的可逆性,野生型节约EGFR抑制剂.
• 关键修改成功缓解了依赖时间的CYP3A4/5抑制.
• 化合物38在体内表现出显著的疗效,这证明了NSCLC治疗的进一步发展.