证明非临床QTc分析的统计和药理敏感性,使用非人类灵长类动物的多费提利德剂量反应
Derek J Leishman1, David L Holdsworth2, Derek D Best1
1Eli Lilly and Company, Indianapolis, United States.
评估非人类灵长类动物 (NHP) 的QTc延长的一步方法比传统方法更敏感和统计学上更稳健. 这种先进的技术可以准确地检测各种剂量和暴露的药物效应,改善监管提交的非临床评估.
科学领域:
- 药理学 药理学 是一个学科.
- 心血管科学 心血管科学
- 监管科学 监管科学
背景情况:
- 非临床QTc研究对于监管提交至关重要,但它们的敏感性取决于统计性能和物种转换.
- 评估QT间隔延长需要高质量,敏感的模型来可靠地预测临床结果.
研究的目的:
- 评估一种新的"一步"方法在非人类灵长类动物 (NHP) 中进行QTc评估的统计和药理敏感性.
- 为了比较"一步骤"方法与常用的方法检测QTc延长诱导的多菲提利德.
- 确定使用"一步"方法的NHP QTc评估是否可以可靠地补充临床评估.
主要方法:
- 在回归模型中使用了一步估计边际平均值方法,用于16只非人类灵长类动物 (NHP) 的QTc间隔分析.
- 向NHP施用多提利德的不同剂量,选择跨越QTc延长的度值至最大效果度.
- 与使用每小时间隔的传统方法比较"一步"方法检测统计学上显著的QTc变化的能力.
主要成果:
- 8个小组的大小不足以用常见方法检测值剂量效应,而检测到的剂量更高.
- "一步骤"方法成功地在不同时间点和暴露时间跨越所有多菲提利德剂量的统计学上显著的QTc效应.
- 度-QTc评估表明",一步"方法的最大延长时间更高,在NHP中观察到10毫秒的延长时间,暴露时间与人类值相当.
结论:
- 与传统方法相比",一步"方法在NHP中对QTc评估具有更高的统计敏感性.
- 药理学敏感性得到证实,在同等暴露下,NHP和人类之间显示一致的10毫秒QTc延长值.
- 在NHP中的"一步"方法提供了一个强大的和敏感的模型,以增加监管提交中的临床QTc评估.
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