链接器组成对VHL PROTAC细胞透性的影响
Yordanos Esubalew Abeje1, Lianne H E Wieske1, Vasanthanathan Poongavanam1
1Department of Chemistry─BMC, Uppsala University, Box 576, 75123 Uppsala, Sweden.
Journal of medicinal chemistry
|December 18, 2024
概括
设计细胞透希佩尔-林道 (VHL) 蛋白质分解向仿真体 (PROTACs) 是很困难的. 连接器设计是关键的,有利于具有较低极地表面积的折叠PROTAC,以提高细胞透性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 开发细胞透性和口服生物可用希佩尔-林道 (VHL) 蛋白质分解向嵌合体 (PROTACs) 由于其复杂的结构,提出了重大挑战.
- PROTACs通常超出了口服药物化学空间的常规限制.
研究的目的:
- 研究链接器设计对VHL PROTACs细胞透性的影响.
- 确定与VHL PROTAC中增强的被动细胞透性相关的结构特征.
主要方法:
- 设计和合成9个新的VHL PROTACs与不同的链接器组成.
- 在非极性溶剂中使用生物物理技术确定 PROTAC 溶液构成.
- 在PROTAC形状,极地表面积和细胞透性之间的相关性分析.
主要成果:
- 链接元件显著影响VHL PROTACs的被动细胞透性.
- 高细胞透性与PROTACs采用折叠形状与低溶剂可访问的3D极地表面积在非极地环境中相关.
- 内分子键,NH-π和π-π相互作用稳定低极性构造,增强细胞的透性.
结论:
- 对于细胞透性的 PROTAC 设计,应专注于能够屏蔽极地表面区域的链接器,特别是在非极地环境中的 VHL 连接体内.
- 了解形状偏好和非共价相互作用对于优化PROTAC的输送和口服生物可用性至关重要.
