液酸通过破坏STAMBPL1/NRF2正反循环来抑制胆管癌的进展

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 生物化学 生化学

背景情况:

• 癌细胞中的异常抗氧化能力与瘤的攻击性相关.
• 调节氧化应激和抑制铁亡是新兴的抗癌策略.
• 像STAM结合蛋白1 (STAMBPL1) 与恶性瘤有关,但其在铁和胆管癌 (CCA) 中的作用尚不清楚.

研究的目的:

• 为了阐明STAMBPL1在铁亡中的功能.
• 为了评估液态酸 (LDA) 作为CCA治疗中的STAMBPL1抑制剂.

主要方法:

• 生物信息学,西部斑块和免疫组织化学分析了CCA中的STAMBPL1表达和预后.
• 细胞增殖,迁移,细胞亡和细胞循环试验评估了STAMBPL1和LDA的影响.
• 流细胞计,光显微镜和传输电子显微镜检查了反应性氧物种 (ROS) 和线粒体膜潜力.
• 在体内瘤和转移模型中评估了瘤发生能力.
• 机理学研究包括IP/MS,Co-IP,GST下拉,DNA下拉和露西法酶试验.
• 分子对接,SPR,DARTS和CETSA预测了LDA在STAMBPL1.1上的结合部位.

主要成果:

• 在CCA中,STAMBPL1被上调和致癌,促进了扩散和转移,同时抑制了铁亡.
• STAMBPL1通过K63二化稳定NRF2,导致GPX4激活和ROS消除.
• STAMBPL1 (aa 251-436) 与NRF2 (aa 228-605) 相互作用,保护NRF2免受蛋白质体降解.
• 在NRF2激活STAMBPL1转录的地方存在一个积极的反循环.
• LDA结合并抑制STAMBPL1,破坏STAMBPL1/NRF2循环并抑制CCA的进展.

结论:

• 通过对NRF2进行上调,STAMBPL1促进了CCA的进展,将STAMBPL1/NRF2轴确定为新的治疗标.
• LDA抑制了STAMBPL1,阻断了NRF2的二氧化化,并显示出对CCA的显著治疗潜力.