西诺斯丁向Plasmodium线粒体,以阻止疟疾的传播

科学领域:

• * 菌学和寄生虫学 * 菌学和寄生虫学
• * 医学化学 医学化学
• * 细胞生物学 * 细胞生物学

背景情况:

• * 疟疾仍然是一个重大的全球卫生挑战.
• *Leucinostatins是Purpureocillium lilacinum的真菌代谢产物,已显示出抗疟疾传播的特性.
• * 之前的研究表明,白诺斯类药物抑制了Plasmodium falciparum在接触时向蚊子传播.

研究的目的:

• * 为了合成和评估新型的leucinostatin B衍生品,以阻止疟疾传播活动.
• * 为了研究细胞点和作用机制的leucinostatins在Plasmodium falciparum.
• * 评估leucinostatin衍生物的细胞毒性和溶血潜力.

主要方法:

• * 修改leucinostatin B C-终端以产生各种衍生品.
• * 抑制对疟疾传播的测定和细胞毒性和血液溶解的评估.
• * 光显微镜使用标记的leucinostatins来识别Plasmodium falciparum体细胞中的细胞标.
• *使用逆相HPLC分析衍生水性和化时间.

主要成果:

• *白定B衍生物表现出不同的传输阻断强度,EC50值从0.2nM到42nM不等.
• *衍生品LB-生物素显示出更高的疏水性和减少的活性,而LB-Atto495局部化到P. falciparum体细胞中的线粒体.
• * 列古西诺沙丁A显著抑制了人类核细胞的增殖 (IC50~47nM),但在100μM时没有红细胞溶解.

结论:

• * 氨酸有效地穿透细胞膜而不会引起溶解.
• * 线粒体被确定为寄生虫内的白诺斯类药物的特定相互作用部位.
• * 柳西诺斯类药物作为移动疟疾寄生虫阶段的抑制剂具有前景,包括对传播至关重要的 ookinetes 和 sporozoites.