由SOX2诱导的IL1α介导的免疫抑制驱动了表皮质发育不良的恶性转变

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 状细胞癌 (SCC) 从癌前病变中发展,但识别高风险病变和理解免疫失调仍然具有挑战性.
• 已确定的SCC涉及T细胞枯竭和髓质衍生抑制细胞 (MDSC),但癌前免疫格局的理解较少.
• 在癌前病变中SRY盒转录因子2 (SOX2) 的作用及其对免疫细胞招募的影响尚不清楚.

研究的目的:

• 为了确定高风险的SCC癌前病变,并阐明驱动恶性转变的免疫机制.
• 调查SOX2在招募抑制性髓状细胞和促进口腔上皮质发育不良时免疫逃脱中的作用.
• 探索针对早期免疫信号的治疗策略,以防止SCC的发展.

主要方法:

• 开发一种基因工程小鼠模型 (GEMM),模仿口腔上皮质质变形转化为SCC.
• 与GEMM一起对纵向人类标本的分析,以表征癌前病变中的免疫细胞概况.
• 利用药理和遗传方法阻止IL1信号传递,并评估其对MDSC,病变进展和生存的影响.

主要成果:

• 在癌前病变中的SOX2表达促进了CCL2释放,招募了抑制性髓状细胞,并赋予了不可逆转的恶性风险.
• 在癌前形的骨髓状细胞显示出高IL-1α-SLC2A1和低I型干扰素 (IFN-I) 签名的明显特征.
• IL-1α原始化使髓质细胞对IFN-I无敏化,增强MDSC功能;IL-1激活抑制DHHC3/7酶,这些酶对STING棕化至关重要.
• 早期的IL1信号阻断减少了MDSC和SLC2A1骨髓状细胞,抑制了发育不良的转变,并改善了生存率.

结论:

• 一个新的SOX2-CCL2-IL1通路在进展为SCC的癌前病变中建立了不可逆转的免疫逃生.
• 在癌前不成形症中,明显的髓状细胞免疫特征在SCC出现之前,由IL-1信号驱动.
• 针对早期IL1信号提供了一个有希望的策略,通过调节瘤免疫微环境来预防SCC的发展.