基于铁醇的IL-17抑制剂通过脚手架形态变化发现
Juraj Velcicky1, Estelle Ngo1, Matthias R Bauer1
1Novartis Biomedical Research, Novartis Campus, 4056, Basel, Switzerland.
ChemMedChem
|December 23, 2024
概括
研究人员开发了基于 thiazole 的新型抑制剂,以向介素-17A (IL-17),这是炎症性疾病的关键驱动因素. 这些强效,口服可用的化合物显示出治疗诸如牛皮等疾病的潜力,并具有最小的副作用.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 干白素-17A (IL-17) 对于免疫力至关重要,但涉及到牛皮等炎症性疾病.
- 目前的治疗包括IL-17抗体,但正在寻求低分子量抑制剂.
- 牛皮的治疗是制药研究的一个活跃领域.
研究的目的:
- 发现和开发IL-17的新型低分子量抑制剂.
- 探索一种用于产生强大的IL-17抑制剂的支架变形策略.
- 评估基于 thiazole 的新化合物的药理动力学和安全性.
主要方法:
- 使用了一个脚手架变形策略,涉及已知的脚手架的环开放.
- 采用了素相互作用来保持分子构造.
- 合成和优化的基于 thiazole 的化合物.
- 评估了化合物的功效,大鼠的口服暴露和耐受性.
主要成果:
- 基于一种新的 thiazole 支架,发现了强大的 IL-17 抑制剂.
- 优化化合物11和15在老鼠中表现出良好的口服暴露.
- 化合物11在高剂量的老鼠耐受性研究中没有显示任何不良影响.
- 开发的化合物显示出良好的整体特征.
结论:
- 脚手架变形策略成功产生了强大的IL-17抑制剂.
- 基于 thiazole 的化合物代表了一种有前途的新型IL-17 抑制剂.
- 优化的化合物具有有利的药理动力学和安全性,可用于潜在的治疗用途.
