使用生理学基础的药理动力学建模,评估甲甲酸和环素A之间与BCRP相关的DDI
Stephan Schaller1, Ingrid Michon2, Vanessa Baier3
1ESQlabs GmbH, Saterland, Germany. stephan.schaller@esqlabs.com.
基于生理学上的药理动力学 (PBPK) 模型预测了环素A (CsA) 和甲铁酸 (MTX) 之间的药物相互作用. 开发的模型准确地捕捉了涉及乳腺癌抵抗蛋白 (BCRP) 载体的相互作用.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 计算生物学 计算生物学
- 翻译药理学 翻译药理学
背景情况:
- 涉及载体蛋白的药物相互作用 (DDI) 显著影响药物的有效性和安全性.
- 环素A (CsA) 是已知的乳腺癌抵抗蛋白 (BCRP) 的抑制剂.
- 甲托雷克萨特 (MTX) 是BCRP的基质,表明可能与CSA一起发生DDI.
研究的目的:
- 开发和验证基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型,以预测CSA和MTX之间的DDI.
- 评估BCRP在CSA和MTX之间的DDI中的作用.
- 为科学界提供一个公开可用的建模工具.
主要方法:
- 使用开源工具和已公布数据,为CSA和MTX构建PBPK模型.
- 对模拟BCRP介导DDI的PBPK模型的验证和验证.
- 用罗斯瓦斯塔丁作为参考基质,对CSA抑制BCRP的体外缩放因子的合格.
主要成果:
- 开发的PBPK模型准确地预测了MTX药理动力学参数在与CSA联合使用期间的变化.
- 模拟的曲线下的面积 (AUC) 和高峰血度 (Cmax) 对CsA-MTX DDI的比率与观察到的数据有很好的一致性.
- 一个合格的缩放因子有效地纠正了 in vitro-to-in vivo 推断,提高了 DDI 预测的模型准确性.
结论:
- PBPK模型提供了一个可靠的平台,用于预测BCRP介导的CSA-MTXDDI.
- 开发的模型是药物开发和临床研究的宝贵工具.
- 这些模型的公开可用性鼓励进一步的社区驱动的DDI研究进步.
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