扩大纳米级直接到生物的PROTAC合成和生物评估的反应工具箱

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 化学生物学 化学生物学

背景情况:

• 高通量化学 (HTC) 和直接到生物学 (D2B) 平台通过使原料混合物中的化合物的合成和生物评估加速药物发现.
• 由于这些工作流程,有针对性的蛋白质降解 (TPD) 已迅速推进,克服了净化瓶.
• 目前的D2B方法受到少量兼容化学转换的限制,限制了化学太空探索.

研究的目的:

• 扩大化学反应的范围,兼容直接到生物学的工作流程,用于合成化合物库.
• 开发和验证新的D2B可适应的转化,用于创建新的降解剂.
• 为了证明这些扩展的D2B方法在快速识别类似药物的PROTACs中的实用性.

主要方法:

• 在D2B格式中,确定了关键药物化学转化 (还原性氨基化,S_NAr,Pd催化交叉合,化) 的反应条件.
• 通过优化D2B反应合成了潜在降解剂库.
• 评估了已识别的化合物,以评估它们作为向蛋白质降解剂 (TPD) 起作用的能力.

主要成果:

• 成功地适应了几个关键的药物化学反应,用于直接对生物学的合成.
• 使用这些扩展的D2B功能生成了多样化的降解器库.
• 快速识别了可用于各种蛋白质向的可开发的蛋白质分解向金马 (PROTAC),展示了开发的方法的实际实用性.

结论:

• 开发的D2B兼容反应显著扩大了TPD药物发现可访问化学空间的范围.
• 这种扩展的工具箱加速了新型向蛋白质降解剂的识别和开发.
• 该方法方便通过高效的图书馆合成和选,快速识别具有挑战性的蛋白质标的头.