发现了右开读框激酶2 (RIOK2) 分子降解剂的第一个例子
Haowen Ma1, Cong Liu2, Zihao Li2
1College of Chemistry and Materials Science, Zhejiang Normal University, No. 688 Yingbin Road, Jinhua, Zhejiang Province, 321004, China; International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Discovery of Chinese Ministry of Education, College of Pharmacy, Jinan University, No. 601 Huangpu Avenue West, Guangzhou, 510530, China.
European journal of medicinal chemistry
|December 25, 2024
概括
研究人员开发了CQ627,这是第一个用于RIOK2 (Right Open Reading Frame Kinase 2) 的分子降解剂. 这种新型化合物有效降解RIOK2,显示出比抑制剂更强的抗癌活性,并在体内有希望的结果.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 右开读激酶2 (RIOK2) 是核糖体合成和细胞周期进展的关键调节剂.
- RIOK2与各种人类癌症有关,使其成为潜在的治疗点.
- 之前的研究发现CQ211是一种选择性RIOK2抑制剂.
研究的目的:
- 设计,合成和评估第一个RIOK2分子降解剂CQ627.7.
- 研究CQ627的作用机制,包括RIOK2降解和下游效应.
- 评估CQ627在体外和体内抗癌功效.
主要方法:
- 基于CQ211结构的CQ627的设计和合成.
- 使用定量测试 (例如,DC50的确定) 评估RIOK2降解.
- 在异种移植模型中评估亡诱导,细胞循环停止,抗增殖活性和体内疗效.
主要成果:
- CQ627通过招募RNF126,DC50为410nM,有效地诱导了RIOK2通过无素-蛋白酶体系统 (UPS) 的降解.
- 与抑制剂CQ211.1.相比,CQ627的RIOK2降解显著增加.
- CQ627剂量依赖诱导的亡,G2/M细胞周期停止,并在各种癌症细胞系中表现出优异的抗增殖活性.
- 在小鼠MOLT4异种移植模型中,CQ627显示出有希望的体内疗效.
结论:
- CQ627是第一个针对RIOK2.2的分子降解剂.
- CQ627有效降解RIOK2,诱导亡,并抑制癌细胞的增殖.
- 与RIOK2抑制剂相比,CQ627显示出更高的抗癌潜力,并值得进一步研究治疗应用.


