高剪压降低了ERG,导致内皮半机关过渡和肺动脉高血压
Tsutomu Shinohara1,2,3,4,5, Jan-Renier Moonen1,2,3,4, Yoon Hong Chun1,2,3,6
1Department of Pediatrics (T.S., J.-R.M., Y.H.C., J.M.S., J. Kaplan, A.C., L.W., D.G., S.T., S.I., M.D., W.Y., A.L.M., M.R.).
Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology
|December 26, 2024
概括
肺动脉中的高剪压 (HSS) 触发了内皮转移到介质细胞的转变 (EndMT),这是肺动脉高血压 (PAH) 的关键因素. 恢复ERG水平逆转了HSS诱导的PAH和小鼠的血管重塑.
科学领域:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 肺高血压研究 肺高血压研究
- 机械生物学 机械生物学
背景情况:
- 在先天性心脏缺陷和异常性肺动脉高血压 (PAH) 中,计算模型确定了肺动脉 (PAs) 中的病态高剪压 (HSS).
- 内皮转介质转变 (EndMT) 是PAH的标志,但其与HSS的直接联系尚不清楚.
研究的目的:
- 调查HSS是否会在人类PA内皮细胞 (EC) 中诱导EndMT.
- 阐明HSS诱导EndMT的分子机制.
- 测试针对这些机制是否可以在小鼠模型中预防或逆转PAH.
主要方法:
- 人类PAEC被暴露在HSS (100dyn/cm2) 或使用Ibidi perfusion系统的层状剪切应力 (15dyn/cm2).
- 分析了涉及转录因子ERG,KLF2/4和下游目标的分子机制.
- 通过大动脉腔分流诱导的HSS的小鼠模型被用于测试治疗干预措施,包括通过AAV载体补充ERG.
主要成果:
- 在PAEC中引起HSS的EndMT,其特征是EC标记物的表达减少 (BMPR2,CDH5,PECAM1) 和中酶体标记物的表达增加 (SNAI1/2,ACTA2).
- 高血压降低了ERG水平及其与KLF2/4的相互作用,损害了染色质调节.
- 在患有HSS的小鼠中,ERG补充显著降低了PA压力,EndMT和血管重塑.
结论:
- 病理性HSS降低了肺EC中的ERG表达,导致EndMT和PAH.
- 旨在提高ERG调节的治疗策略有望扭转HSS介导的PAH和血管重塑.
