通过G蛋白结合受体对应物对应物对特定识别非同类内源的进化场景
Akira Shiraishi1, Azumi Wada1, Honoo Satake1
1Bioorganic Research Institute, Suntory Foundation for Life Sciences, Kyoto, Japan.
研究人员确定了驱动物质P (SP) 和G蛋白结合受体 (GPCRs) 之间的相互作用的关键氨基酸残留物,揭示了与无关GPCRs中连接体选择性的进化途径.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 进化生物学 进化生物学
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCRs) 呈现复杂的连接体相互作用,其中一些激活了与基因系无关的GPCR和与特定连接体结合的正系GPCR.
- 物质P (SP) 激活NK1R和灵长类动物特异的MRGPRX2,而MRGPRX1与BAM8-22结合,突出显示非进化相关的配体-受体配对.
研究的目的:
- 为了确定分子基础和进化史的联结体选择性在基因组学无关的-GPCR相互作用.
- 阐明负责SP与MRGPRX2和BAM8-22与MRGPRX1的差异性结合的特定氨基酸残留物.
主要方法:
- 开发"相互作用决定因素概率评分"系统,将机器学习预测与药理验证相结合.
- 使用支持矢量机器模型,结合描述符来预测-GPCR相互作用.
- 进行分子遗传学分析,追踪连接体-受体关系的进化轨迹.
主要成果:
- 确定F3.24和G4.61作为SP-MRGPRX2相互作用的决定性残留物,以及BAM8-22-MRGPRX1相互作用的L1.35.
- 遗传学分析表明,祖先MRGPRX1识别了BAM8-22,随后由于L1.35的损失,CercopithecinaeMRGPRX1中相互作用的丧失.
- SP-MRGPRX2相互作用起源于Euarchonta进化的早期,MRGPRX2后来通过L1.35替代在一些系中获得双联体特异性.
结论:
- 这项研究揭示了在进化上与GPCR无关的联体特异性背后的分子机制.
- 关键氨基酸残留物决定了不同的选择性结合到特定的GPCRs.
- 分子进化已经塑造了GPCR超级家族内的复杂的联体受体相互作用.
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