超级增强剂激活主转录因子NR3C1表达并促进胃癌中5-FU抵抗
Junxian Yu1,2, Mengdi Chen1, Qingqing Sang1
1Department of General Surgery, Shanghai Key Laboratory of Gastric Neoplasms, Shanghai Institute of Digestive Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200025, China.
超强增强剂通过激活核受体亚家族3组C成员1 (NR3C1) 来驱动胃癌中对5-甲 (5-FU) 的耐药性. 抑制NR3C1或破坏超级增强剂可以增强5-FU的敏感性.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 基因组学就是基因组学.
背景情况:
- 抗5-甲 (5-FU) 耐药性是胃癌 (GC) 治疗的一个主要挑战.
- 超级增强剂 (SE) 在药物压力下对癌细胞存活起着至关重要的作用.
研究的目的:
- 调查SEs在GC中的5-FU抵抗中的作用.
- 确定由SEs调节的关键转录因子 (TFs),这些因子有助于5-FU耐药性.
- 探索针对SE和确定TF的治疗策略,以克服5-FU抵抗.
主要方法:
- 染色体免疫沉测序 (ChIP-Seq) 用于绘制GC中的SE景观.
- siRNA屏幕用于识别由SEs监管的主TFs.
- 在光漂白后的光恢复 (FRAP) 来研究NR3C1相分离.
- 目标下裂纹和分片 (CUT&Tag) 测序来分析SE和NR3C1的联合结合.
- 使用JQ1和Cort108297在患者衍生器官 (PDO) 和异种移植 (PDX) 中进行药理抑制.
主要成果:
- 在GC中映射了SEs,揭示了一个主TF,核受体子家族3组C成员1 (NR3C1),由SEs激活.
- 高NR3C1表达,由SEs驱动,与患者衍生器官 (PDOs) 中的5-FU耐药性相关.
- NR3C1形成相分离,促进与SE相关的基因转录;其抑制或SE破坏重新配置增强剂,增加PDO和PDX中的5-FU敏感性.
结论:
- SE驱动的NR3C1是促进胃癌中5-FU耐药性的关键机制.
- 针对SE或抑制NR3C1提供了有希望的治疗策略,以提高5-FU的疗效.
- 通过破坏SE或抑制NR3C1,增强器重编程减少了与5-FU相关的基因转录,改善了治疗结果.
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