通过调节巨细胞极化,专门阻止αvβ8介导的TGF-β信号传递以逆转免疫抑制

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 在癌症中准TGF-β通路是具有挑战性的,因为TGF-β的作用取决于环境.
• 集成蛋白αvβ8,一个关键的TGF-β激活剂,在被抗体准时表现出抗瘤作用,但它的表达和机制仍在争论中.

研究的目的:

• 在人类瘤中研究整合素αvβ8的表达特征.
• 开发和描述一种用于癌症治疗的新型抗αvβ8抗体.
• 阐明向αvβ8.8的抗瘤机制和治疗潜力.

主要方法:

• 单细胞RNA测序以确定αvβ8表达.
• 对抗αvβ8抗体 (130H2) 的开发和体外表征.
• 化EM用于对抗体-整合素相互作用的结构分析.
• 在生体内对合成基因小鼠模型的疗效研究,包括与PD-1抗体的联合治疗.
• 对人类PBMCs中的αvβ8表达的分析及其对巨细胞两极分化的影响.
• 在非人类灵长类动物中的药理动力学研究.

主要成果:

• 集成蛋白αvβ8在特定的瘤和瘤透性巨细胞中表达.
• 抗αvβ8抗体130H2具有很高的亲属性,特异性和阻断活性,仅与β8亚单元相互作用.
• 在体内,130H2治疗抑制了瘤生长,降低了免疫抑制,并促进了免疫细胞的透.
• 与PD-1抗体的联合治疗显示出协同作用的抗瘤效应.
• 抗体调节了巨细胞两极分化,具有较高αvβ8表达的瘤反应更好.
• 观察到有利的药理动力学.

结论:

• 整蛋白αvβ8在某些瘤和与瘤相关的巨细胞中表达,使其成为一个可行的治疗点.
• 用抗体130H2准αvβ8,通过重编程巨细胞并增强抗瘤免疫力,有效地抑制瘤生长.
• 将αvβ8阻断与PD-1抑制相结合,显著提高了疗效,特别是在免疫排除的瘤中.
• 这些发现支持针对癌症治疗的αvβ8向抗体的临床开发.