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合成17B-HSD13基质的设计和应用揭示了保护人类变体的保护催化活性
Michelle R Garnsey1, Yang Wang2, David J Edmonds2
1Pfizer, Inc., Cambridge, MA, 02139, USA. michelle.garnsey@pfizer.com.
Nature communications
|January 2, 2025
概括
新的抑制剂揭示氧类固醇脱酶17-β13 (17B-HSD13) 变体对肝脏疾病有保护作用. 流行的IsoD变体保留了催化活性,挑战了以前的功能丧失假设.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 氧类固醇脱酶17-β13 (17B-HSD13) 变体在保护对代谢功能障碍相关的脂肪肝炎 (MASH) 方面表现有前途.
- 尽管17B-HSD13具有治疗潜力,但其精确的功能仍然在很大程度上未被描述.
- 以前的研究还没有阐明17B-HSD13变体在内源系统中的酶活性.
研究的目的:
- 使用结构辅助设计开发强效和选择性的17B-HSD13抑制剂.
- 在人类初级肝细胞中量化测量17B-HSD13抑制.
- 为了研究流行IsoD 17B-HSD13变异的催化活性.
主要方法:
- 新型基于硫胺的17B-HSD13抑制剂的结构辅助设计.
- 合成代用基质的开发,以提高选择性.
- 抑制剂和基质应用于原发性人类肝细胞和其他表达17B-HSD13变异的细胞系统.
主要成果:
- 成功开发了基于硫胺的17B-HSD13强效和选择性抑制剂.
- 量化酶抑制在初级人类肝细胞中测量,这是一种新的方法.
- 流行的IsoD 17B-HSD13变体在某些基质上表现出NAD依赖的催化活性,这与之前的功能丧失报告相矛盾.
结论:
- 基于硫胺的抑制剂提供了一个工具来探测17B-HSD13在内源系统中的功能.
- 17B-HSD13的IsoD变体保留了显著的催化活性,这表明它在MASH中发挥了功能作用.
- 这些发现有助于进一步了解17B-HSD13及其对肝脏疾病的治疗潜力.
