在有效的瓦尔贝纳剂量下量化VMAT2目标占用率,并与新型VMAT2抑制剂进行比较:一个翻译性PET研究

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 放射化学 放射化学是指辐射化学.

背景情况:

• 在临床试验期间,正子发射断层扫描 (PET) 对于评估中枢神经系统 (CNS) 药物点占用率 (%TO) 至关重要.
• 建立药物度和%TO之间的联系至关重要,特别是当已知疗效值时.
• 膀单胺转运体2型 (VMAT2) 是神经系统疾病的关键标,例如晚期动症.

研究的目的:

• 为了确定VMAT2抑制剂NBI-750142的药理动力-位占用率 (PK-%TO) 关系,使用射线追踪器[18F]AV-133.
• 用瓦尔贝纳的代谢物 (NBI-98782) 和其已知的治疗效果来确定VMAT2 %TO基准.
• 为了评估NBI-750142与基于VMAT2 %TO.TO的valbenazine相比,NBI-750142的潜在临床效用.

主要方法:

• 使用[18F]AV-133的PET成像用于确定非人类灵长类动物 (NHP) 和人类中NBI-750142的PK-%TO关系.
• 用NBI-98782 (瓦尔贝纳代谢物) 在NHP中进行PET研究,以确定VMAT2 %TO基准.
• 对于NBI-750142的VMAT2 %TO估计在治疗性暴露和与valbenazine基准值相比.

主要成果:

• [18F]AV-133 PET成功地将VMAT2抑制剂PK-%TO关系从NHP转化为人类.
• 85-90%的VMAT2 %TO与治疗剂量的valbenazine与晚期动症有关.
• 在可接受的剂量下,NBI-750142达到估计的36-78%的VMAT2 %TO,这表明临床益处可能比valbenazine更低.

结论:

• [18F]AV-133 PET方法提供了可靠的VMAT2 PK-%TO关系,可跨物种转移.
• 在评估新型VMAT2抑制剂时,建议使用瓦尔贝纳衍生VMAT2 %TO基准 (85-90%) .
• 与瓦尔贝纳相比,NBI-750142的临床益处可能较小,需要进一步调查或剂量优化.