空间瘤免疫异质性促进了胰腺癌的亚型共存和治疗反应

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 癌症生物学 癌症生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 胰腺管腺癌 (PDAC) 呈现出显著的空间异质性,影响临床结果.
• 驱动PDAC亚型共存及其相关的免疫抑制微环境的机制尚未完全理解.

研究的目的:

• 阐明PDAC亚型异质性的内在瘤细胞转录因子和外在微环境因子之间的相互作用.
• 研究巨细胞和TNF-α在塑造PDAC免疫微环境和治疗反应中的作用.

主要方法:

• 对临床前模型,多中心临床数据,转录组学,蛋白质组学和患者生物成像的综合分析.
• ATAC-seq,ChIP-seq和RNA-seq用于分析表观遗传调节和基因表达.
• 结合抗TNF-α免疫疗法和化疗的临床前测试.

主要成果:

• 在瘤细胞中确定了AP1转录因子二分法 (JUNB/AP1与cJUN/AP1),由表观遗传程序 (HDAC) 调节.
• JUNB/AP1信号抑制了亲炎症和治疗反应状态,促进了经典的瘤表型.
• 在PDAC患者中,区域TNF-α表达性巨与反应性表型相关,并减少了CD8+ T细胞透.
• 在基底类PDAC模型中,联合抗TNF-α治疗和化疗减少了巨细胞和增强了CD3+/CD8+ T细胞透.

结论:

• 瘤内在的表观遗传程序和外在的巨细胞线索驱动PDAC亚型异质性和免疫抑制.
• 向TNF-α与化疗结合,有望增强抗瘤免疫力和改善PDAC中的生存率.