在糖尿病损伤中,CLCA1/TMEM16A/Cl-电流轴与H2S缺乏有关

科学领域:

• 腎臟病學 (nephrology) 是一種醫學.
• 分子生物学分子生物学
• 糖尿病学 糖尿病学

背景情况:

• 阴离子通道在糖尿病病 (DKD) 中的作用尚不清楚.
• 已知通道辅助器1 (CLCA1) 促进TMEM16A (Anoctamin-1) 的活性,这是一个依赖的通道.

研究的目的:

• 研究CLCA1/TMEM16A通路在DKD病变发生过程中的潜在作用.
• 阐明硫化物 (H2S) 缺乏,CLCA1/TMEM16A活性和DKD中的损伤之间的分子机制.

主要方法:

• 从糖尿病小鼠和人类活检中的脏组织中分析CLCA1和TMEM16A的表达.
• 在体外研究中,使用暴露于高葡萄糖的近接管状上皮细胞 (MCT).
• 补丁电生理学,以评估化物电流.
• 与硫化 (NaHS) 的干预以及CLCA1/TMEM16A的遗传/药物抑制.

主要成果:

• 在糖尿病小鼠中,脏CLCA1和TMEM16A水平升高,与H2S缺乏,mtORC1激活,白色素尿和矩阵沉积相关.
• 高葡萄糖分别通过IL-6/STAT3轴和mRNA翻译在MCT细胞中增加了CLCA1和TMEM16A;这些影响被NaHS扭转.
• 在MCT细胞中高葡萄糖诱导的化物电流被NaHS和TMEM16A抑制剂降低.
• 抑制CLCA1或TMEM16A消除了高葡萄糖诱导的mTORC1激活和矩阵蛋白积累.
• 管状TMEM16A表达在人类DKD脏活检中与白蛋白尿有正相关.

结论:

• 缺乏H2S是DKD的一个关键因素,通过CLCA1/TMEM16A/流系统促进损伤.
• 该CLCA1/TMEM16A通路代表了治疗糖尿病病的潜在治疗标.