由LPS诱导的TMBIM6拼接驱动内皮细胞亡并加剧ALI

科学领域:

• 分子生物学分子生物学
• 细胞生物学 细胞生物学
• 病理学 病理学 病理学

背景情况:

• 急性肺损伤 (ALI) 病原发生涉及复杂的细胞机制.
• 长非编码RNAs (lncRNAs) 和替代拼接 (AS) 在ALI诱导的亡中的作用尚未完全理解.
• 肺血管内皮细胞 (PVECs) 是ALI的关键参与者,但其亡的特定触发因素仍在研究中.

研究的目的:

• 阐明由脂聚糖 (LPS) 诱导的急性肺损伤 (ALI) 期间PVEC中亡的机制.
• 研究lncRNA MALAT1及其对目标基因的替代拼接 (AS) 在这个过程中的作用.
• 确定涉及的TMBIM6的特定AS变异及其对PVEC亡的贡献.

主要方法:

• 脂聚糖 (LPS) 用于诱导PVECs中的炎症性细胞因子和lncRNAs的表达.
• 全转录组测序确定了与AS相关的mRNAs.
• 双露西法酶记者测定证实了MALAT1和TMBIM6.6之间的相互作用.
• 评估了亡标志物 (p-RIPK1,p-RIPK3,p-MLKL) 和细胞活力.
• 在体内研究中使用了一种由LPS诱导的ALI与反感性寡核酸和necrostatin-1治疗的老鼠模型.

主要成果:

• 在PVEC中,LPS上调了促炎性细胞因子 (TNF-α,IL-1β,IL-6),MALAT1和TMBIM6 AS变体TMBIM6-225,同时在PVEC中降低了TMBIM6的调节.
• 抑制MALAT1降低了TMBIM6-225的表达,并抑制了MLKL的酸化,减轻了亡.
• 在体内实验证实了MALAT1在LPS诱导的ALI中起到的亲生虫作用,而ALI则被necrostatin-1逆转.

结论:

• 脂聚糖诱导的MALAT1在PVEC中触发了TMBIM6的替代拼接.
• TMBIM6-225变种通过RIPK1/RIPK3/MLKL通路促进PVEC亡,从而加剧ALI.
• 针对MALAT1或其AS产品可能为ALI提供治疗策略.