计算辅助的pertuzumab的合理突变设计,通过抗体-药物合物克服活性HER2突变S310F

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 生物技术是生物技术.

背景情况:

• 人体表皮生长因子受体2 (HER2) 的反复错误突变驱动癌症的进展.
• 在HER2中S310F突变通过阻断抗体结合,赋予对pertuzumab的抗性.
• 开发克服抗体耐药性的策略对于有效的癌症治疗至关重要.

研究的目的:

• 通过计算设计和进化百图祖马布,以恢复与突变HER2的结合.
• 评估进化抗体变体对HER2 (S310F) 表达癌症的疗效.
• 阐明恢复抗体结合的分子机制.

主要方法:

• 计算机辅助的理性设计和对pertuzumab的定向进化.
• 在重链上产生具有T30S/D31A突变的Ptz-SA变体.
• 评估Ptz-SA及其抗体-药物联合体 (Ptz-SA-MMAE) 的结合亲和力,抗原依赖性细胞毒性和抗瘤疗效.
• 低温电子显微镜用于结构分析.

主要成果:

• 尽管与野生型相比,Ptz-SA对HER2 (S310F) 的亲和力降低了35倍,但证明了对HER2 (S310F) 的结合恢复.
• 当Ptz-SA转化为Ptz-SA-MMAE时,Ptz-SA表现出强大的抗原依赖性细胞毒性和显著的体外和体外抗瘤疗效.
• 结构分析显示,T30S/D31A突变绕过了由S310F突变引起的硬质障碍.
• 此外,Ptz-SA还与HER2 (S310Y) 突变结合.

结论:

• 计算机辅助进化是一种可行的策略,以克服对治疗抗体的点突变介导耐药性.
• Ptz-SA及其结合物代表了对具有HER2 S310F/Y突变的癌症的有前途的治疗方法.
• 这项研究为在癌症治疗中针对突变抗原的工程抗体提供了一个框架.