基于碎片的小分子抑制剂的开发,针对Mycobacterium tuberculosis胆固醇代谢
Madeline E Kavanagh1, Kirsty J McLean2, Sophie H Gilbert1
1Yusuf Hamied Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge, CB2 1EW, UK.
bioRxiv : the preprint server for biology
|January 13, 2025
概括
新的小分子通过向CYP125和CYP142酶来抑制Mycobacterium结核病 (Mtb) 胆固醇代谢. 这些化合物在体外和巨细胞中对药物敏感和耐药的结核病菌株表现出强烈的活性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 结核菌菌 (Mycobacterium tuberculosis,Mtb) 是一个主要的传染病原体,抗药性日益增加,需要新的治疗策略.
- Mtb利用宿主衍生的胆固醇进行长期生存,使其代谢途径成为新药的潜在目标.
- 具体来说,mtb在受感染的巨细胞中升高调节了固醇吸收和胆固醇代谢.
研究的目的:
- 开发针对Mtb胆固醇氧化酶CYP125和CYP142.2的新型小分子.
- 研究与这些酶结合的抑制剂的结构-活性关系.
- 评估开发的化合物的抗菌活性和选择性.
主要方法:
- 生物物理碎片查以确定对CYP125和CYP142的初始结合剂.
- 结构引导的断片连接以优化抑制剂的强度和亲和力.
- 在体外的酶定量测试以确定抑制常量 (K_I) 和结合亲缘关系 (K_D).
- 细胞内ATP耗尽,抗菌活性 (MIC99) 和细胞毒性 (LD50) 的评估.
主要成果:
- 识别了非阿类小分子1a,它与CYP125和CYP142的血辅因子结合.
- 优化化合物5m证明了对CYP125和CYP142的强烈双重抑制 (K_D = 0.04/0.16μM).
- 化合物5m有效抑制了Mtb催化活性,耗尽了细胞内ATP (IC50 = 0.15μM),并显示了抗菌活性 (MIC99 = 0.4-1.5μM).
- 5m抑制了巨细胞中的Mtb生长 (MIC = 1.7μM) 具有低的哺乳动物细胞毒性 (LD50 ≥ 50μM).
结论:
- 开发了Mtb胆固醇氧化酶CYP125和CYP142.2的强有力的双重抑制剂.
- 这些抑制剂显示出作为新型抗结核剂的前景,向重要的生物能途径.
- 这些发现为研究Mtb胆固醇代谢和推进对抗耐药结核病的斗争提供了有价值的工具.
