通过PROTAC分子选择性降解TEAD,在体外和体外表现出强大的抗癌效果

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 河马途径突变异常激活TEAD转录因子,驱动癌症的发展.
• TEADs被认为是与其过度激活相关的癌症的有希望的治疗点.

研究的目的:

• 设计和评估用于癌症治疗的新型TEAD向蛋白解析向化马体 (PROTACs).
• 研究开发的TEAD PROTACs的降解机制和抗瘤疗效.

主要方法:

• 通过使用CRBN和VHL结合器合成两系列TEAD PROTAC.
• 评估TEAD1降解功率 (DC50) 和涉及CRBN结合,TEAD1结合,E3结合酶活性和蛋白酶功能的机制研究.
• RNA测序和基因组丰富分析 (GSEA) 用于分析基因表达变化.
• 在小鼠异种移植模型MSTO-211H中评估抗瘤疗效.

主要成果:

• 强大的TEAD降解剂的鉴定,包括40 (H122) 化合物,其TEAD1降解DC50<10nM.
• 机理学研究证实,由化合物40诱导的TEAD1降解需要CRBN结合,TEAD1结合,E3结合酶活性和功能性蛋白酶体.
• 化合物40显著下调的Myc目标基因,如RNA-seq和GSEA所示.
• 化合物40在临床前小鼠异种移植模型中显示出强大的抗瘤功效.

结论:

• TEAD PROTACs,以化合物40为例,有效降解TEAD1并表现出显著的抗瘤活性.
• 这些发现凸显了TEAD PROTACs在治疗由TEAD过度激活导致的癌症方面的治疗潜力.