整合机器学习和基于结构的方法来重新利用强大的氨酸蛋白激酶 Src 抑制剂来治疗炎症疾病

科学领域:

• 生物化学和分子生物学
• 计算化学和化学信息学
• 药理学和药物发现

背景情况:

• 氨酸蛋白激酶Src对于细胞生长至关重要,但在过度表达或突变时与炎症性疾病有关.
• 像达沙替尼布这样的现有的Src抑制剂面临着特异性和选择性挑战.
• 需要新的,向的,无毒的抑制剂来有效治疗与SRC相关的炎症状况.

研究的目的:

• 通过集成的机器学习和基于结构的药物重新定位策略,识别新型,向和无毒的Src激酶抑制剂.
• 选FDA批准的药物,以寻找潜在的Src激酶抑制剂的重新用途.
• 评估已确定用于治疗炎症疾病的候选药物的疗效和安全性.

主要方法:

• 机器学习模型 (SVM,RF,K-NN,决策树) 在现有的生物活性数据上进行训练,以预测Src酶抑制.
• 一个由FDA批准的1040种药物的图书馆使用表现最好的SVM模型进行了选.
• 用分子对接,分子动力学模拟和MMGBSA分析来评估结合亲和力,稳定性和相互作用.
• 进行了in silico毒性分析,以评估潜在的安全问题.

主要成果:

• 支持矢量机 (SVM) 被确定为预测化合物生物活性的最佳机器学习模型.
• 从FDA批准的图书馆中,选出了51种强大的Src激酶抑制剂候选者.
• 奥利斯塔特,阿卡尔和阿法提尼布成为具有稳定构造和强大的结合相互作用的领先候选人.
• 与达沙替尼相比,MMGBSA分析表明,与达沙替尼相比,奥利斯塔特,阿卡尔和阿法替尼的结合自由能是有利的.
• 与阿法提尼布相比,由于预测毒性较低,Orlistat和acarbose被确定为潜在的更安全的治疗药物.

结论:

• 综合计算方法,包括机器学习和基于结构的药物重新定位,对于识别新药候选药物是有效的.
• 奥利斯塔特和阿卡尔为进一步实验验证作为Src激酶抑制剂用于炎症疾病的有希望的候选人.
• 这项研究强调了计算方法在加速药物发现和开发与SRC相关疾病的更安全治疗方法方面的潜力.