间隙结间细胞间通信调节SARM1的激活,并防止轴突退化
Wen Jie Zhu1, Jun Liu1, Wan Hua Li1,2
1State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics, Key Laboratory of Chemical Genomics, Peking University Shenzhen Graduate School, Shenzhen, 518055, China.
无菌的α和Toll/interleukin-1受体基因含有1 (SARM1) 活性,它驱动轴突退化,由细胞间通信调节. 健康的神经元通过间隙结保护受损的轴突,突出显示了一种针对神经退行症的新型保护机制.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 细胞生物学 细胞生物学
- 生物化学 生化学
背景情况:
- 含有1 (SARM1) 的无菌α和Toll/interleukin-1受体基因是神经退行性疾病中轴突退化 (AxD) 的关键酶.
- 尼古丁胺胺 mononucleotide (NMN) 激活SARM1,产生循环ADP-ribose (cADPR),而较高的NAD+水平则抑制了这种活性.
- 细胞间通信在调节SARM1介导的AxD中的作用在很大程度上仍未被探索.
研究的目的:
- 研究SARM1活动的细胞间调节及其在轴突退化的作用.
- 为了确定间隙结细胞间通信 (GJIC) 是否影响SARM1介导的AxD.
- 探索GJIC作为抗神经退行症的保护机制的潜力.
主要方法:
- 在体外研究中利用了HEK-293T细胞和背部根结节 (DRG) 神经元.
- 使用NMN-腺转移酶过度表达来提高细胞NAD+水平.
- 使用透探测器 (PC11) 将SARM1转换为光NAD+模拟器 (PAD11) 的可视化GJIC.
- 在小鼠体内使用AAV-PHP.eB介导的连接素36 (Cx36) 的敲击研究了GJIC.
主要成果:
- 在HEK-293T细胞中增加的NAD+抑制了SARM1活动,不仅在同一个细胞中,还通过连xin 43 (Cx43) GJIC.通过邻近的野生型细胞.
- 由SARM1产生的PAD11通过Cx36 GJIC在接触DRG神经元之间转移,证明了功能性细胞间通信.
- 健康的神经元通过GJIC将保护信号传递给轴突切断的轴突,防止退化.
- 在小鼠中,Cx36 Knockdown诱导神经炎症,导致SARM1激活,AxD和行为缺陷.
结论:
- 通过GJIC发现了一种通过GJIC调节细胞间SARM1的新机制.
- 功能性GJIC,特别是涉及神经元中的Cx36,对轴突退化起着保护作用.
- 健康的组织可以积极保护相邻的受损轴突,为神经退行性疾病提供新的治疗点.
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