在大鼠体内,脑中输送BBB-启用的iduronate-2-sulfatase
Will J Costain1, Arsalan S Haqqani2, Greg Hussack2
1Human Health Therapeutics Research Centre, National Research Council Canada, Ottawa, ON, Canada. Will.Costain@nrc-cnrc.gc.ca.
Fluids and barriers of the CNS
|January 14, 2025
概括
这项研究开发了新的酶融合蛋白来克服血脑屏障 (BBB),用于治疗亨特综合征. 修改后的酶显著增加了向大脑的输送,为中枢神经系统表现提供了潜在的新疗法.
科学领域:
- 生物技术和基因工程 生物技术和基因工程
- 神经科学是一个神经科学.
- 酶替代疗法是一种酶替代疗法.
背景情况:
- 伊杜隆酸二硫酶 (IDS) 缺乏,或亨特综合征,导致外周和中枢神经系统 (CNS) 病理.
- 血脑屏障 (BBB) 阻碍了全身酶替代疗法 (ERT) 解决中枢神经系统病理.
- 这项研究旨在使用向内皮细胞转细胞受体的分子"BBB-特洛伊木马"来促进ERT的大脑输送.
研究的目的:
- 设计能够穿越血脑屏障 (BBB) 的酶融合蛋白.
- 为了增强脑部的iduronate-2-sulfatase (IDS) 输送,用于潜在的治疗中枢神经系统表现在亨特综合征.
- 研究血清白蛋白和特定单域抗体 (sdAbs) 在延长酶半衰期和改善大脑暴露中的作用.
主要方法:
- 通过使用Yarrowia lipolytica将IDS与BBB转移或蛋白结合的sdAbs联系起来,构建了融合蛋白.
- 使用表面等离子体共振 (SPR) 和动物BBB模型评估了sdAb亲和力和体内BBB透性.
- 在体内药理动力学 (PK) 和大脑输送量化在老鼠使用LC-MS.
主要成果:
- 融合蛋白结合人血清白蛋白 (HSA) 或抗白蛋白sdAbs (R28,M79) 显示血清曲线下面面积 (AUC) 增加了8-11倍.
- 大脑暴露 (AUC) 在IGF1R3H5-IDS中显著增加了9倍,在含有HSA或R28的结构中增加了42-52倍.
- 量化证实了IDS向大脑外围膜的递送增加和持续,而不会在脑血管中积累.
结论:
- 向IGF1R的sdabs在促进脑部输送 lysosomal酶方面是有效的.
- 向血清白蛋白的sdAbs显著延长快速清除的酶的半衰期,增强它们对大脑的传递.
- 这些工程融合蛋白代表了治疗像亨特综合征这样的中枢神经系统疾病的有希望的策略.
