人类USH1C转基因表达的安全性在野猪类型猪中进行下视网膜注射后

科学领域:

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• 视网膜疾病 视网膜疾病

背景情况:

• 亚视网膜基因疗法是治疗遗传性视网膜疾病的一个有前途的方法.
• 腺相关病毒 (AAV) 载体通常用于将基因传递到视网膜.
• 与USH1C相关的疾病,如阿舍尔综合征,是严重的遗传疾病,影响听力和视力.

研究的目的:

• 为了评估AAVanc80.CAG.USH1Ca1 (OT_USH_101) 在野猪类型模型中,对亚体内注射的早期安全性和疗效.
• 评估OT_USH_101对视网膜结构和功能的剂量依赖性影响.
• 为了确定猪视网膜中人类USH1C_a1转基因的表达水平.

主要方法:

• 十二只野生型猪接受了双边子内注射的车辆控制,低剂量 (3.3 × 10^10vg/眼),或高剂量 (1.0 × 10^11vg/眼) 的OT_USH_101.
• 光学连贯断层扫描 (OCT) 用于测量视网膜总厚度 (TRT).
• 进行了全场电网膜学 (ff-ERG),组织病理学,定量PCR (qPCR) 和西部斑点检测,以评估视网膜功能,结构变化和转基因表达.

主要成果:

• 亚视网膜OT_USH_101导致猪视网膜中人类USH1C_a1的高表达.
• 在所有组中,注射后两个月没有观察到TRT或ff-ERG反应的显著变化.
• 组织病理学显示,载体和低剂量组没有严重的不良影响,而高剂量组显示更频繁的变化.

结论:

• 在早期阶段,OT_USH_101在低剂量手臂中被视网膜下给予的耐受性很好.
• OT_USH_101在野猪视网膜中有效地传递和表达了人类USH1C_a1转基因.
• 虽然OT_USH_101的较高剂量通常是安全的,但可能会导致剂量依赖的组织病理变化,因此在未来的临床应用中需要谨慎选择剂量.