追溯SARS-CoV-2人类抗体发展轨迹在很大程度上是稀疏和宽容的

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 对疫苗至关重要的幽默性免疫反应依赖于对新型抗原的抗体的产生.
• 虽然研究了广泛中和抗体 (bnAb) 的发展,但人类亚型特异性抗体前体轨迹仍然不太了解.

研究的目的:

• 调查八种人类抗SARS-CoV-2斯派克抗体的回顾性发展途径.
• 了解突变如何影响抗体亲和力以及成熟过程中这些变化的顺序.

主要方法:

• 使用酵母显示和光激活细胞分类对抗S1分子抗体碎片 (Fabs) 的深度突变扫描.
• 对单价结合解离常数 (kd) 突变效应的分析.
• 调整一个粗的亲和力成熟模型来模拟生殖中心 (GC) 选择动态.

主要成果:

• 人类抗体发育途径通常涉及很少的突变,这些突变显著改变结合亲和力 (kd).
• 在成熟过程中,赋予亲和力变化的突变几乎可以以任何顺序发生.
• 广泛中和抗体 (bnAbs) 平均需要比亚型特定抗体更多的成熟步骤来达到类似的亲缘关系.
• 特定亚型抗体通常具有固有的抗原亲和力,这一发现在推断的前体序列中是强有力的.
• 计算机建模表明,抗体前体即使具有最小的亲和优势,在GC选择中也迅速超过其他抗体前体.

结论:

• 抗体亲和力成熟的特点是有限数量的关键突变,可以在灵活的顺序中获得.
• 抗体前体的初始亲和力在生殖中心选择期间在确定主导克隆型中发挥着关键作用.
• 这些发现提供了关于有效抗体反应的发展的见解,这与疫苗设计和治疗性抗体开发有关.