工程人类大脑器官来探索引起的发育神经毒性的机制
Xian Wu1, Anna Kreutz1, Darlene Dixon1
1Mechanistic Toxicology Branch, Division of Translational Toxicology, National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC 27709, United States of America.
Toxicology and applied pharmacology
|January 22, 2025
概括
暴露会通过改变基因表达和破坏神经结构来破坏早期的大脑发育. 这项研究使用人类干细胞衍生器官来揭示诱导的发育神经毒性 (DNT) 的机制.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 发展生物学 发展生物学
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 人类多能干细胞 (PSC) 衍生的脑器官为研究大脑发育和功能提供了先进的模型.
- 发育性神经毒性 (DNT) 的机制尚未完全理解,特别是关于神经发生的早期阶段.
- (As) 暴露与DNT有关,但其确切的机制尚不清楚.
研究的目的:
- 通过使用3DPSC衍生的胚胎体 (EB) 和大脑器官来研究诱导的发育神经毒性的分子机制.
- 评估暴露对早期胚胎发生,神经发生和神经发育的影响.
- 确定神经发育期间暴露影响的关键途径.
主要方法:
- 利用3DPSC衍生的胚胎体 (EBs) 来建模早期胚胎发生和神经发生.
- 采用EB衍生的脑器官来模仿体内神经发育.
- 应用组织学染色,qPCR,RNA测序,英才途径分析和基因本体学丰富分析.
主要成果:
- 暴露上调基因 (PAX6,SOX1) 与EBs的外皮分化有关.
- 组织学分析显示,在EBs中破坏了神经状结构.
- 抑制了成熟的神经细胞标记物 (MAP2,vGLUT2) 和天体细胞标记物 (GFAP) 的表达.
- 途径分析确定了关键信号通路被暴露在有机体中抑制,影响神经元外生和神经结构发育.
结论:
- 这项研究阐明了引起的发育神经毒性背后的分子机制.
- 3D PSC衍生的有机体模型为细胞事件和影响的途径提供了宝贵的见解.
- 一个多方位的2D/3D方法有效地评估化学安全和发育神经毒性的化合物机制.
