工程化 ipilimumab 变种可以结合人类和小鼠 CTLA-4 .
Brett Robison1, S J Diong1, Anusha Kumar1
1Discovery Biotherapeutics, Bristol Myers Squibb, Redwood City, CA, USA.
mAbs
|January 24, 2025
概括
为癌症免疫疗法开发更好的小鼠模型至关重要. 这项研究设计了一种抗体来结合人类和小鼠CTLA-4,提高了临床前癌症研究的可翻译性.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 生物化学 生物化学
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 临床前模型对于抗体治疗开发至关重要.
- 替代抗体通常需要用于小鼠模型,但可能会带来挑战.
- 抗体9D9是小鼠CTLA-4 (细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4) 研究的常见代用物.
研究的目的:
- 为了研究9D9替代抗体的生物物理特性.
- 为了更好的临床前模型,设计一种具有改善结合小鼠CTLA-4的抗体.
- 为了提高抗CTLA-4癌症疗法的可翻译性.
主要方法:
- 确定了9D9鼠标CTLA-4复合体的晶体结构.
- 利用菌体和酵母体显示来设计伊皮利穆马布的变种.
- 确定了与老鼠和人类CTLA-4复杂的工程变体的晶体结构.
主要成果:
- 9D9抗体与治疗性抗体结合了一种独特的表位,并表现出pH依赖的结合.
- 工程化 ipilimumab 变体显示了对小鼠 CTLA-4 的单位 nM 亲和力.
- 工程变体显示pH值独立,交叉反应结合于老鼠和人类CTLA-4在与ipilimumab相同的表位上.
结论:
- 与治疗性CTLA-4抗体相比,9D9代用抗体具有显著的生物物理差异.
- 工程化 ipilimumab 变种提供了改进的交叉反应性和pH 独立的结合.
- 这些变体可能会提高抗CTLA-4疗法的可翻译性,并促进在小鼠模型中进行作用机制研究.
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