使用暴露-响应分析评估洛帕胺对心脏再极化间隔的影响
Belén Valenzuela1, Per Olsson Gisleskog2, Iolanda Cirillo3
1Janssen-Cilag Spain, Part of Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson and Johnson, Madrid, Spain.
洛佩拉米德及其代谢物M1在健康成年人中,在治疗剂量或超治疗剂量下,不会显著延长QT间隔. 这项研究没有发现心脏再极化效应超过了对loperamide安全性的监管关注.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 心脏病学 心脏病学
- 临床药理学 临床药理学
背景情况:
- 洛佩拉米德是一种阿片类受体激动剂,用于治疗腹.
- 高剂量的洛佩拉米德可以导致心脏毒性,包括QT间隔延长.
- 了解暴露-反应关系对于洛佩拉米德安全性评估至关重要.
研究的目的:
- 评估洛佩拉米德及其代谢物M1和QT间隔延长的血度之间的关系.
- 为了评估治疗 (8毫克) 和超治疗 (48毫克) 洛佩拉米德剂量的心脏安全性.
- 为了确定洛佩拉米德或M1暴露是否会影响超过监管值的心脏再极化.
主要方法:
- 一个随机的,双盲的,安慰剂控制的交叉研究在健康的成年人.
- 使用安慰剂,8毫克洛佩拉米德,48毫克洛佩拉米德和400毫克莫西弗洛克萨辛.
- 时间匹配的洛佩拉米德/M1和心电图测量 (QTcF) 的药理动力学采样.
- 使用与安慰剂调整的QTcF (ΔΔQTcF) 与基线的变化进行暴露-反应分析.
主要成果:
- 分析包括53名参与者和1408个时间匹配测量.
- 在度和超治疗剂量的 ΔΔQTcF 之间观察到歇斯底里.
- 度-ΔΔQTcF关系主要是由M1度驱动的.
- 预测的平均 ΔΔQTcF 是 -0.526 msec 在 8 mg 和 6.06 msec 在 48 mg.
- 对于 ΔΔQTcF 的 90% 置信区间的上限在两个剂量下都低于 10 msec.
结论:
- 洛佩拉胺及其代谢物M1在8毫克和48毫克剂量时对QT间隔延长没有显示出临床显著的影响.
- 在健康参与者中,心脏再极化效应仍然低于监管关注的门.
- 这些发现支持洛佩拉米德在研究剂量范围内的安全性.
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