CD3ζ ITAM 多重性和序列对CAR T细胞生存和功能的影响

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 生物技术是生物技术.

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法在治疗血液癌症方面显示出前途.
• 仍然存在挑战,包括基于CD28的CAR T细胞由于早期枯竭和分化而长期持久性有限.
• 调节CD3免疫受体铁基激活动机 (ITAM) 信号强度是改善CAR T细胞功能的一种策略.

研究的目的:

• 研究第二代抗CD19CART细胞中单个CD3ζITAM的非冗余信号特性.
• 评估ITAM序列多样性限制对CAR T细胞功能,持久性和耗尽的影响.
• 为了确定ITAM操纵是否可以优化CAR信号,以提高治疗疗效.

主要方法:

• 设计并产生了基于CD28的第二代小鼠抗CD19CART细胞,具有受限制的CD3ζITAM多样性 (ζAAA, ζBBB, ζCCC).
• 在体外刺激后使用免疫阻塞和Ca2+流量试验量化信号差异.
• 通过细胞毒性,脱粒化,细胞因子表达和体外耗尽测试来评估功能差异.

主要成果:

• 与 ζBBB 和 ζCCC 汽车相比, ζAAA 汽车显示出更强的信号.
• ζAAA CAR T细胞表现出强大的激活,而 ζCCC CAR T细胞表现出较弱的激活.
• ζCCC CAR T细胞表现出对分化和耗尽的敏感性降低.

结论:

• 个别的CD3ζITAM具有不同的信号特性,影响CAR T细胞的行为.
• 受到限制的CD3ζ ITAM信号传递,特别是较弱的信号传递 (ζCCC),通过减少枯竭和分化来增强CAR T细胞的持久性.
• ζCCC CAR T 细胞是改善长期 CAR T 细胞存活率和癌症免疫疗法的治疗疗效的有希望的候选人.