肝球体的转录组分析确定了一种特定于狗的肝毒性机制,该机制适用于amcenestrant

科学领域:

• 药物代谢和药理动力学
• 肝毒性机制 肝毒性机制
• 在体外毒理学模型.

背景情况:

• 药物不良反应可能是特定物种的,使临床前安全性评估复杂化.
• 在接受选择性雌激素受体降解剂amcenestrant治疗的狗中观察到胆固醇性肝损伤,但不是在老鼠或人类中.
• 了解药物诱导的肝损伤中的物种差异对于准确的人类风险评估至关重要.

研究的目的:

• 调查由amcenestrant诱导的胆固醇性肝损伤背后的特定物种机制.
• 评估狗特异性毒性对人类安全的相关性,使用体外肝脏模型.
• 探索Farnesoid X受体 (FXR) 和pregnane X受体 (PXR) 在amcenestrant诱导的肝毒性中的作用.

主要方法:

• 使用特定物种 (老鼠,狗,人类) 的体外肝球体用于毒性和基因表达分析.
• 在肝球体中评估amcenestrant及其M5代谢物 (RA15400562) 的细胞毒性.
• 进行全基因组转录分析,分析与FXR和PXR信号通路相关的基因表达变化.
• 在实验室检测结果与狗毒性研究中的肝脏样本基因表达分析得到证实.

主要成果:

• 在实验室中,阿姆森斯特兰特及其M5代谢物表现出狗偏好的细胞毒性.
• 在用amcenestrant及其M5代谢物治疗的狗肝球体中观察到FXR抗性,但在老鼠或人类球体中没有.
• 发现了特定物种的孕产妇X受体 (PXR) 活性:对M5代谢物的人类和老鼠球体的激动性,对狗球体的对抗性.
• 在体外对狗的研究数据证实了PXR和FXR基因的下调,支持了体外发现.

结论:

• 由于特定物种的FXR对抗性,狗特别容易受到amcenestrant诱导的胆固醇性肝毒性.
• 实验室肝球体是阐明药物诱导毒性的机制和确定物种特异性的有价值的工具.
• 该研究强调了在药物开发和安全性评估中考虑特定物种受体相互作用的重要性.