基于多阶段结构的虚拟选方法,结合3D药,对接和分子动态模拟,用于识别潜在的选择性PARP-1抑制剂

科学领域:

• 生物化学和分子生物学
• 计算化学的计算化学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 癌细胞依赖于DNA修复机制,包括Poly (ADP-ribose) 聚合酶 (PARP) 家族,以求生存.
• PARP-1和PARP-2是DNA损伤修复中的关键酶,在各种癌症中发现了高水平的PARP-1.
• 开发选择性PARP-1抑制剂至关重要,以尽量减少与PARP-2抑制相关的副作用.

研究的目的:

• 设计和验证基于结构的虚拟选 (SBVS) 方法,用于识别选择性PARP-1抑制剂.
• 发现具有对PARP-1高亲和力和对PARP-2高选择性的新型化合物.
• 为开发具有减少不良影响的向癌症治疗提供基础.

主要方法:

• 基于已知选择性抑制剂的3D药模型的构建.
• 选一个大数据库的含胺化合物与验证的药物对比.
• 获取的化合物的分子对接和重复对接到PARP-1活性部位.
• 分子动力学模拟以评估化合物的亲和力和选择性.

主要成果:

• 通过对大约45万种化合物的虚拟屏幕,我们得出了165种潜在的抑制剂.
• 与参考抑制剂相比,五种化合物 (MWGS-1-5) 显示出有利的对接得分.
• 化合物MWGS-1对PARP-1比PARP-2具有很好的选择性,这是分子动力学证实的.

结论:

• 通过SBVS方法成功识别了选择性PARP-1抑制剂.
• 化合物MWGS-1显示出作为PARP-1向癌症治疗的治疗剂的显著潜力.
• 进一步开发MWGS-1可能会导致更有效,更安全的癌症疗法.