在化疗压力下,单细胞水平上TCF3-PBX1白血病的动态演变

科学领域:

• 血液学 血液学 血液学
• 在瘤学瘤学.
• 癌症生物学 癌症生物学

背景情况:

• 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种常见的儿童癌症.
• 由t(1;19) 转位导致的TCF3-PBX1融合与中等风险的ALL和中枢神经系统 (CNS) 复发有关.
• 了解复发的ALL对于改善治疗结果至关重要.

研究的目的:

• 建立并利用TCF3-PBX1阳性ALL小鼠模型来研究复发性疾病.
• 研究克隆进化,表型多样性和中枢神经系统透在复发的化学疗后ALL.
• 确定驱动化疗耐药性和潜在治疗点的分子通路.

主要方法:

• 用于ALL建模的TCF3-PBX1条件敲入小鼠的生成.
• 在体内进行化疗治疗 (普雷迪尼索隆,达诺鲁比辛) 和生存评估.
• 批量和单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 用于转录组分析.
• 质量细胞测量 (CyTOF) 用于基蛋白质基因分析.
• 对透中枢神经系统和持久性白血病细胞的分析.

主要成果:

• 在小鼠模型中,用普雷迪尼索隆或达诺鲁比辛进行化疗治疗改善了生存率.
• 透到中枢神经系统的白血病细胞显示出改变的亡和信号通路 (介质蛋白,TGFβ).
• 在持久性白血病细胞中观察到MYC信号通路的升级,其抑制提高了化疗敏感性.
• 复发细胞中增加的STAT3/5酸化对博雷佐米布治疗敏感.

结论:

• 开发的TCF3-PBX1 ALL小鼠模型有效地回顾了复发性疾病.
• 在ALL的化疗耐药性受到微环境因素和特定信号通路的影响.
• MYC和STAT3/5信号通路代表了在TCF3-PBX1阳性ALL中克服化疗耐药性的潜在目标.