发现和优化一系列含有Morpholine的新型USP1抑制剂
Junjie Zhang1,2,3, Benjin Liu4,5, Ruyue Ren1,2,6
1Department of Medicinal Chemistry, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, P. R. China.
Journal of medicinal chemistry
|February 4, 2025
概括
一种新型化合物38-P2有效地抑制USP1 (泛胺特异蛋白酶1) 和DNA损伤修复途径. 它通过增强药物敏感性和表现出抗瘤作用,在癌症治疗中显示出前途.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 乌比基特异蛋白酶1 (USP1) 是DNA损伤修复 (DDR) 中的一个关键酶.
- 针对USP1提供了癌症治疗的潜在策略,特别是在克服耐药性方面.
研究的目的:
- 设计和合成新的USP1抑制剂.
- 为了评估化合物的疗效和作用机制,38-P2.2.
- 在临床前癌症模型中评估38-P2的治疗潜力.
主要方法:
- 基于吗啡的USP1抑制剂的设计和合成.
- 酶和细胞测试以确定抑制活性和机制.
- 对DNA损伤修复,细胞循环,细胞亡和细胞存活的影响的评估.
- 对药物增强敏感性和与其他药物的协同作用的评估.
- 在体外和体内进行的药理动力学和安全性分析.
- 在异种移植模型中进行抗瘤疗效研究.
主要成果:
- 化合物38-P2显示出强有力的和选择性的USP1抑制,超过了参考化合物KSQ-4279.
- 38-P2作为一种可逆的,非竞争性抑制剂,激活DDR,诱导细胞循环停止,细胞亡,并抑制细胞存活.
- 它在耐药细胞中增强了对olaparib的敏感性,并与andrographolide显示了协同作用.
- 在体外和体内观察到有利的药理动力学和安全性概况.
- 在MDA-MB-436异种移植模型中实现了显著的剂量依赖性抗瘤疗效.
结论:
- 38-P2是USP1向癌症治疗的一个非常有前途的化合物.
- 它调节DDR和克服耐药性的能力需要进一步的临床研究.
- 38-P2表现出强大的抗癌活性和有利的类似药物的特性.
