JMJD6重新连接ATF4-依赖的谷甲代谢,在SPOP突变的前列腺癌中赋予铁死抵抗

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 癌症新陈代谢 癌症新陈代谢

背景情况:

• 铁灭诱导剂在前列腺癌中表现有前途,但瘤异质性限制了疗效.
• 了解代谢交叉谈话调节器对于增强铁灭激活至关重要.
• 异常的Jumonji域含有6 (JMJD6) 蛋白积累与前列腺癌预后不佳相关.

研究的目的:

• 调查JMJD6在调节前列腺癌中代谢途径和铁灭性耐药性的作用.
• 阐明SPOP突变影响JMJD6水平和功能的机制.
• 评估JMJD6作为克服SPOP突变前列腺癌中ferroptosis耐药性的治疗标.

主要方法:

• 评估JMJD6蛋白水平及其与患者预后的相关性.
• 研究了SPOP突变体和JMJD6降解途径之间的相互作用.
• 分析了JMJD6介导的谷氨生物合成基因的表观遗传调节.
• 在临床前模型中评估了向JMJD6与ferroptosis诱导剂结合的疗效.

主要成果:

• 与前列腺癌相关的SPOP突变损害了JMJD6.6的蛋白质体降解.
• 升高的JMJD6和ATF4通过增强剂-促进剂相互作用促进谷氨生物合成.
• JMJD6招募调解子单元来激活参与谷氨代谢的基因 (例如,SLC7A11,GCLM).
• 通过增强的JMJD6-ATF4活性,SPOP突变赋予铁灭菌耐药性.
• 用SKLB325准JMJD6与埃拉斯协同作用,在SPOP突变前列腺癌模型中增加了ferroptosis敏感性.

结论:

• 由突变的SPOP诱导的JMJD6升高,导致表观遗传变化,增加了谷氨生物合成,并赋予了耐铁性.
• 在SPOP突变前列腺癌中,JMJD6代表了一种可用药物的标.
• 将JMJD6抑制剂与铁灭诱导剂结合起来,为前列腺癌提供了一个有前途的治疗策略.