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Updated: May 29, 2025
08:09
A Doxorubicin-induced Cardiomyopathy Model in Adult Zebrafish
Published on: June 7, 2018
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线粒体数量确定了心肌细胞中多克索鲁比诱导的心脏毒性
Weiyao Xiong1,2, Bin Li1,2, Jianan Pan1
1Department of Cardiology, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200011, China.
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
|February 8, 2025
概括
较低的线粒体拷贝数增加了对多克索鲁比心脏毒性的敏感性. 德克索鲁比诱导的线粒体DNA泄漏激活了cGAS-STING通路,导致心脏功能障碍和炎症.
科学领域:
- 心脏病学 心脏病学
- 在瘤学瘤学.
- 线粒体生物学 线粒体生物学
背景情况:
- doxorubicin 化疗可以引起心脏毒性,患者易感性变化和具有挑战性的晚发性影响.
- 多克索鲁比诱导的线粒体毒性和晚发性心力衰竭的确切机制尚不清楚.
研究的目的:
- 调查线粒体拷贝数在多克索鲁比心脏毒性的作用.
- 阐明将多克索鲁比辛治疗与心肌功能障碍联系起来的分子机制.
主要方法:
- 患者PBMCs中的线粒体拷贝数与血BNP水平的相关性.
- 产生异构的人类诱导多能干细胞衍生心肌细胞 (hiPSC-CMs),具有不同的线粒体拷贝数.
- 使用线粒体移植和YFP-帕金系统.
- 研究多克索鲁比对线粒体透性过渡孔 (mPTP) 开口,线粒体DNA (mtDNA) 泄漏以及体内和体外cGAS-STING通路的影响.
主要成果:
- 在PBMCs中的线粒体拷贝数和治疗后血BNP水平变化之间观察到负相关性.
- 在hiPSC-CM中较低的线粒体拷贝数与增加的多克索鲁素敏感性相关 (较低的IC50).
- 通过心脏内注射进行线粒体补充,以防止多克索鲁比诱导的心力衰竭.
- 多克索鲁比治疗诱导了mPTP开放和mtDNA泄漏,激活了cGAS-STING通路,导致炎症和心肌衰老.
- 心肌细胞特异性Sting淘汰或线粒体DNase1的过度表达在小鼠中部分挽救了多克索鲁比诱导的心脏功能障碍.
结论:
- 心肌细胞的线粒体拷贝数与多克索鲁比毒性有负相关.
- 德克索鲁比诱导的mtDNA泄漏激活了cGAS-STING通路,加速了心肌功能障碍和衰老.
- 这些发现表明了新的联合使用策略,以减轻癌症患者的多克索鲁比辛心脏毒性.
