活性物结合点净化 (B-SPA) 通过将多步数组合成与HT结晶学结合,使碎片击中的高效大规模进展成为可能
Harold Grosjean1,2, Anthony Aimon1,3, Storm Hassell-Hart4
1Diamond Light Source Ltd, Harwell Science and Innovation Campus, OX11 0QX, Didcot, UK.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|February 11, 2025
概括
这项研究引入了一种基于片段的药物发现的新,低成本的方法,使用自动化的多步反应和X射线晶体学快速从最初的弱结合物中识别强效药物候选者.
科学领域:
- 药用化学和化学生物学的医学化学.
- 结构生物学和药物发现
背景情况:
- 基于碎片的方法对于基于基的基发现至关重要,但在进行初始弱点到强效化合物的进展方面面临挑战.
- 传统的碎片处理方法涉及昂贵的,代的设计-制造-测试-分析周期.
- 需要更高效和更具成本效益的策略来加速碎片到的优化.
研究的目的:
- 开发和验证一个替代的片段编制策略.
- 为了证明使用并行,自动化的多步反应与高通量晶体学相结合的可行性.
- 为了快速识别和表征来自原始反应混合物的强效配体.
主要方法:
- 在低成本机器人技术上实施并行,非统一,多步自动合成.
- 高通量蛋白X射线晶体学,用于评估未经净化的原始反应产品的结合.
- 应用于从pleckstrin同质域相互作用蛋白 (PHIP(2)) 的屏幕中击中的一片片段.
主要成果:
- 在6个多步反应路径中成功合成了1876个多样化的碎片扩张.
- 在59%的原始反应混合物中通过LC-MS检测到预期产品.
- 在晶体结构中解决了22个单独的产品,建立了初始结构-活性关系 (SAR) 地图,其中一个化合物显示生物化学效力 (IC50=34μM).
结论:
- 自动化多步合成与晶体学相结合,为碎片进展提供了一种有效且低成本的方法.
- 晶体学提供了高质量的读数,可以直接从原始反应混合物中检测弱结合物.
- 这种方法促进了例行碎片的进展,特别是当与算法设计和高级数据分析相结合时.
